1064nm激光拉曼光譜儀制藥中的應用

雖然紅外吸收光譜技術已經廣泛地應用于制藥行業，但其具有一定的局限性。與紅外吸收光譜相比，拉曼光譜具有如下明顯的技術優勢：

• 光譜分辨率更高，能給出更多的光譜細節，信息更加豐富；

• 拉曼測試簡單，不需要制樣。紅外需要制樣，對于某些硬度高的樣品，制樣尤其困難；

• 具有更好的共焦顯*能，空間分辨率達到亞微米級，可給出樣品的精細化學組分分布圖像；

• 可在線原位分析；

• 可更加直接的與多變量校正、回歸分析結合，從而進行定量分析。

以上特點決定了拉曼光譜在制藥的各個環節中都具有巨大的應用潛力，如：原料篩查；過程監控，包括反應、晶化、配藥、干燥、混合等；晶型識別；有效成分和賦形劑的表征等。以下列出幾個BaySpec拉曼光譜儀在藥物中的典型應用：

1.成份鑒別

拉曼光譜給出物質的結構、組分及官能團等信息，是物質的指紋圖譜，可方便地鑒別、區分各類藥物的成分。

下圖為撲熱息痛、阿司匹林等藥物組分的拉曼光譜（測試儀器為BaySpec Nomadic™拉曼光譜儀在1064nm波長下的拉曼光譜）。由指紋圖譜可清晰地對各物質進行識別和指認。

2.晶型研究：多晶型、偽多晶現象識別

多晶型是藥物中非常常見的重要現象，它直接影響到藥物的生物利用度、藥效、毒副作用、制劑工藝及穩定性等。晶型的控制是衡量藥品質量和效果的一個重要標準。

目前常用來研究晶型的方法有：X射線衍射、紅外光譜及熱臺顯微方法等；這些方法都有各自的限制：X射線衍射通常樣品量要求較大，不利于分析混合物中各組分，操作復雜且整機價格昂貴。紅外光譜方法需要樣品制備，尤其是在研磨過程中可能導致晶型轉換，而且光譜分辨率不高。

與這些方法相比，拉曼光譜技術有以下優點：對樣品的要求量比較少、無損、無接觸、不需要樣品制備、可進行1~2μm的微區分析，且精度和光譜分辨率高，適合用于藥物的快速分析。

根據研究D-甘露醇（D-mannitol），具有α-， β- 和δ-三種多晶型，具有相同的化學式，但結構不同，是同分異構體。下圖中，使用BaySpec’s RamSpec™™-HR 高分辨1064nm拉曼光譜測試分析，能清晰地分辨出這三種物質狀態。

3.藥片上的成分分布

藥品有效成分的分布是衡量藥物質量的重要指標之一。有效成分含量不均勻，不僅會直接影響到藥品劑量的準確性，同時也會直接影響治病的療效，嚴重的還會危及生命安全。

下圖為D-甘露醇的α- 和 β- 型混合樣品的拉曼光譜成像。由于樣品是多元混合物，拉曼光譜成像利用不同的顏色表示各成分在樣品表面的位置分布。這對于研究和改進制藥的工藝過程，有效成分的生物利用等起到重要作用。

4.藥物活性的判別

藥物的藥物活性（API）與藥品內有效成分的晶型有關，有效成分可能還有不同的同質異構體晶型，或含有假晶等 ，使用拉曼的指紋特征性判斷藥物成分的類型，能夠較好的區分藥物活性。

下圖中是鹽酸雷尼替丁的主要藥物活性為Zantac®，通常存在兩種明顯的同質異構體和幾種假晶。圖中使用BaySpec’s RamSpec™-HR高分辨率1064nm拉曼光譜儀測試的拉曼光譜，可以明顯判斷API主要成分Zantac-150®是II 型，而市面通用品牌含有I型。

相比于532nm&785nm激光波長激發，1064nm在藥物中的檢測中抑制熒光的效果，更具有拉曼檢測優勢。

總之，作為一種功能強大的新型快速分析手段，拉曼光譜正逐漸成為藥物制造和檢驗行業中*的工具之一。《中國藥典》作為中國生產、供應、使用和管理部門檢驗藥品的專業法典，已經在2010年版的附錄中增加了拉曼光譜法的指導原則，今后勢必會有越來越多的研究單位和企業關注拉曼在制藥和藥檢方面的應用，我們也會不斷拓展拉曼在該領域的表征方法，提供拉曼在藥物成分定量研究、相態測定、藥物結晶過程研究、生產過程實時監測以及藥理研究等方面的信息。